Interazioni tra il microbiota e gli inibitori delle Tirosincchianasi in relazione con gli outcome clinici dei pazienti con leucemia mieloide cronica

Interaction between gut microbiota and tyrosine kinase inhibitors in defining the clinical outcomes of patients with chronic myeloid leukemia

Ente finanziatore

Pfizer

Aree / Gruppi di ricerca

Gruppo Biostatistica

Partecipanti al progetto

Philadelphia positive Chronic Myeloid Leukemia (CML) treatment is based on targeted drugs called tyrosine-kinase inhibitors (TKIs), which have dramatically improved long-term survival rates. Although these drugs are generally well tolerated, TKIs are not free from side effects, especially gastrointestinal such as diarrhea, constipation, abdominal pain, malabsorption, bleeding and increase in liver and pancreatic enzymes. In recent years, the study of the human microbiota has acquired increasing importance, due to the great development of the omics sciences. The microbiota influences many biological processes, including participating in drug biotransformation and stimulating immune system development and homeostasis.

The primary objective of the project is to assess the association between genotypes of the intestinal microbiota of patients with CML and response to treatment with TKI.

An integrative analysis framework to investigate patients’ complex risk profiles, arising from multiple data sources, will be developed. We will implement a Deep Belief Network (DBN) to encode relationships among inherent features of each data source (multi-omics data and no-omics data) into multiple layers of hidden variables. A joint latent model will be used to integrate common features from all data sources. Finally, the contrastive divergence learning algorithm will be applied to train the parameters of the DBN model in an unsupervised fashion. To investigate how molecular and biological features cluster together and to derive microbiota subtype, a consensus clustering will be performed on the top hidden layer representations.

Il trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) positiva a Filadelfia si basa su farmaci mirati chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI), che hanno notevolmente migliorato i tassi di sopravvivenza a lungo termine. Sebbene questi farmaci siano generalmente ben tollerati, i TKI non sono esenti da effetti collaterali, soprattutto gastrointestinali come diarrea, costipazione, dolore addominale, malassorbimento, sanguinamento e aumento degli enzimi epatici e pancreatici. Negli ultimi anni lo studio del microbiota umano ha acquisito sempre maggiore importanza. Il microbiota influenza molti processi biologici, inclusa la partecipazione alla biotrasformazione dei farmaci e la stimolazione dello sviluppo del sistema immunitario e dell'omeostasi.

L'obiettivo principale del progetto è valutare l'associazione tra i genotipi del microbiota intestinale di pazienti con CML e la risposta al trattamento con TKI.

A tale scopo verrà sviluppata un quadro di analisi integrativa per indagare i complessi profili di rischio dei pazienti, derivanti da molteplici fonti di dati. Implementeremo una Deep Belief Network (DBN) per codificare le relazioni tra le caratteristiche intrinseche di ciascuna fonte di dati (dati multi-omici e dati non-omici) in più livelli di variabili nascoste. Verrà utilizzato un modello latente congiunto per integrare caratteristiche comuni da tutte le fonti di dati. Infine, l'algoritmo di apprendimento della divergenza contrastiva verrà applicato per addestrare il modello DBN in modo non supervisionato. Per studiare come le caratteristiche molecolari e biologiche si raggruppano insieme e per derivare i sottotipi del microbiota potenzialmente associati agli outcome clinici, verrà applicato un approccio basato sul consensus clustering.